导读

你是否思考过肿瘤内的“缺氧环境”可能会激活潜藏在人体内的“远古病毒”，从而成为免疫系统对抗癌症的秘密武器？最近，《CELL》杂志的一项研究颠覆了这一认知，揭示了低氧诱导因子（HIF）如何调控内源性逆转录病毒（ERVs），为癌症免疫治疗开辟了新的方向。

HIF（低氧诱导因子）：在肿瘤微环境（TME）中，低氧通过稳定HIF-1α/2α的方式推动肿瘤的进展、代谢重编程和免疫逃逸。

内源性逆转录病毒（ERVs）：人类基因组中残留的逆转录病毒序列约占8%，通常处于表观沉默状态，但在癌症中可能被重新激活，产生病毒样蛋白或RNA，从而触发天然免疫反应（如通过cGAS-STING通路）。

研究概览

核心发现：

（1）HIF调控ERVs的初步验证与系统鉴定

作者通过多组学实验揭示，HIF2α通过表观遗传调控（如DNA甲基化）激活内源性逆转录病毒（ERVs）的表达，而pVHL通过泛素化降解HIF2α抑制这一过程。为了更系统地寻找人类HIF2α应答的ERVs，作者针对不同的786-O细胞组别进行了RNA-seq和qPCR验证。

（2）HIF2α直接结合并调控ERVs

接着，作者运用ChIP-seq和PRO-seq技术，从表观遗传和转录层面明确了HIF2α直接结合ERV基因组区域并调控其转录。

（3）ERVs可翻译为HLA结合肽段

同时，作者通过多核糖体测序（Polysome-seq）和质谱分析，鉴定出HIF2α调控的ERVs能够翻译为HLA I类分子呈递的肽段。

（4）ERVs在癌细胞中特异性表达

进一步的单细胞测序（scATAC-seq、scRNA-seq）结果显示，HIF调控的ERVs在肾癌细胞中高表达，而在免疫细胞中则不明显。

（5）肾癌样本中ERV肽段的免疫原性

作者在11例晚期肾癌患者的肿瘤样本中鉴定到了22个ERV来源的HLA结合肽段，并进一步验证了其免疫原性。

（6）ERV肽段在免疫治疗中的临床相关性

研究分析了接受免疫检查点抑制剂（ICI）或异体干细胞移植（allo-SCT）的肾癌患者，发现ERV反应性T细胞与治疗响应存在相关性。

总的来说，这项研究不仅揭示了尊龙凯时在肿瘤免疫治疗中的潜力，更为未来的治疗策略提供了重要依据。欢迎致电了解详情或咨询！广州市黄埔区伴河路96号一栋三层321房，电话: 18925086102（微信同号）。