2型糖尿病（T2DM）是一种在全球范围内普遍存在的代谢性疾病，该病患者常伴有骨质疏松（diabetic osteoporosis），表现为骨量减少、骨微结构受损和骨折风险增加。这一现象主要是由于成骨细胞功能的缺陷。然而，导致T2DM成骨细胞功能障碍的分子机制仍未完全明晰，这也限制了有效治疗方案的开发。

最近，南京大学鼓楼医院骨科的蒋青和郭保生团队在《Bone Research》（IF=143）期刊上发表了一项研究，题为“Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus”，系统阐述了SIRT3通过调节线粒体质量控制机制逆转2型糖尿病相关的骨质疏松，并探讨了这一机制的潜在新治疗策略。

T2DM患者常见骨质疏松，表现为骨微结构的破坏及骨形成的受损。近年研究发现，线粒体功能障碍与糖尿病及其并发症（如骨质疏松）之间有着密切联系。线粒体自噬（mitophagy）是一种细胞内选择性清除受损或衰老线粒体的过程，旨在维持线粒体的整体功能，以防止细胞的损伤。当线粒体受到应激（例如氧化应激、膜电位丧失或蛋白质损伤）时，细胞会激活线粒体自噬机制，包裹受损线粒体并送至溶酶体进行降解，从而防止有害活性氧（ROS）的积累及线粒体功能的异常。

PINK1（PTEN-induced kinase 1）/PRKN（E3 ubiquitin-protein ligase parkin，泛素连接酶）通路是线粒体自噬的经典调控途径，主要负责识别和标记损伤的线粒体，促进其降解。当线粒体受损时，PINK1会积累于线粒体外膜上，并招募激活PRKN，从而启动线粒体自噬过程。

SIRT3是主要的线粒体去乙酰化酶，影响着能量代谢、抗氧化防御和线粒体动态变化。以往研究表明，SIRT3通过调节FOXO3的去乙酰化影响线粒体自噬，并在多种疾病中发挥重要作用。

本研究首次揭示了SIRT3在T2DM相关骨质疏松中的重要作用，并阐明其通过FOXO3/PINK1/PRKN轴调控线粒体自噬的分子机制，为理解T2DM导致的成骨细胞功能障碍提供了新的视角。

通过高脂饮食（HFD）结合链脲佐菌素（STZ）诱导的T2DM小鼠模型显示，骨量显著下降且骨微结构遭到破坏（BV/TV、TbN降低，TbSp增加）。在T2DM小鼠及HGPA处理的成骨细胞中，成骨标志物（如RUNX2、COL1A1）的表达显著下调，导致矿化能力下降。透射电镜（TEM）观察到T2DM小鼠成骨细胞中线粒体结构异常，伴随膜电位降低和活性氧（ROS）积累。进一步研究发现，PINK1/PRKN介导的线粒体自噬显著受抑制。

在体外实验中，应用SIRT3激动剂Honokiol（HKL）或SIRT3过表达（Lv-Sirt3）显著恢复了HGPA诱导的线粒体自噬抑制，并改善了成骨细胞的分化和矿化能力。研究结果表明，激活SIRT3能促进线粒体自噬，并改善MC3T3-E1细胞的成骨细胞功能障碍。

在体内实验中，通过AAV介导的SIRT3过表达显著改善了T2DM小鼠的骨量和骨微结构，恢复了成骨细胞的功能。双标记实验显示骨形成速率（MAR）显著提高。

SIRT3通过去乙酰化FOXO3促进其核转位，增强了FOXO3对Prkn基因启动子的结合能力，从而上调了PRKN的表达，恢复了线粒体自噬。研究结果表明，SIRT3在T2DM相关骨质疏松症中具有关键调节作用，其通过去乙酰化FOXO3重建PINK1/PRKN介导的线粒体自噬，从而改善成骨细胞功能及骨质疏松的症状。因此，SIRT3/FOXO3轴作为调节成骨细胞线粒体稳态的重要机制，可能成为治疗糖尿病性骨质疏松症的潜在新靶点。

本研究用到的病毒载体由尊龙凯时提供支持。尊龙凯时致力于为生物医疗领域提供高质量的慢病毒包装服务，助力创新研究进展。